是最早研发成功的口服降糖药。1942年，法国内科医生Janbon用一种磺胺抗菌药治疗伤寒病患者时，发现病人有低血糖反应。1955年，首次报道了一种可用于治疗糖尿病的磺脲类衍生物——对氨苯磺酰丁脲，但是该药由于毒性作用太大而未在临床应用，此后对此药的化学结构作了改动。1956年，推出了第一代磺脲类降糖药——甲磺丁脲，又称D-860，并用于临床治疗。在其后至今的半个世纪里，相继研制开发出第二代、第三代。目前的磺脲类代表药品是格列本脲。虽然这类药物降糖效果明显，但是也有它最大的缺点，那就是会引发低血糖，换句话说，由于是直接作用在胰岛之上的药物，所以无论患者的血糖是多少，都会继续降低血糖。此外，这类药物还会引发胃肠道症状，如胃部不适、恶心、厌食和腹泻等。

　　主要包括苯乙双胍和二甲双胍。由于苯乙双胍有引起乳酸性酸中毒的危险，在我国的临床应用已被淘汰。二甲双胍更为安全有效，同时极大的弥补了磺酰脲类药物会引发低血糖的缺憾，但也会引起胃肠的不良反应。现在二甲双胍已经成为了欧美国家的第二大药物。

　　1998年由德国拜耳公司首先研发成功α—葡萄苷酶抑制剂，别名拜糖平，又称阿卡波糖。作用机理是抑制小肠内用来分解葡萄糖的α—葡萄苷酶，延缓肠道对葡萄糖的吸收进而改善餐后高血糖。当血糖过低时就不再发挥其药理作用，所以不会造成低血糖现象。它的降糖作用与剂量相关，口服后很少吸收，主要在肠道降解或以原形从肠道排出。目前用的有阿卡波糖(拜糖平)，伏格列波糖(倍欣)。主要不良反应为结肠部未被吸收的碳水化合物经细菌发酵导致腹胀、腹痛、腹泻。1999年和2000年，阿卡波糖成为世界销售额领先的药物。

　　除了这三大类口服降糖药外，第4类胰岛素增敏剂(insulin sensitizer) (噻唑烷二酮类)和第5类胰升糖素抑制剂(insulin antagonist inhibitor)也在临床应用中开始使用。

　　由于噻唑烷二酮可降低胰岛素的抵抗，增强胰岛素的作用，所以称为胰岛素增敏剂。它虽然消除了以前三大类药物的副作用(乳酸中毒、低血糖和胃肠不良反应)，但是发现其严重不良反应就是对肝脏的损害。美国FDA于2007年8月14日宣布，噻唑烷二酮类药物生产厂商已同意，在产品标签上以黑框显示有心衰风险的警告。也就是说，该类药品不但会导致肝脏损害，也会造成心力衰竭。

　　胰升糖素抑制剂，2000年后，美国礼莱公司首先开始研发这种剂型。其主要作用机制是通过抑制胰岛α细胞(升糖素)来降低血糖的作用，这种药品虽然已经进入临床小规模实验阶段，但是由于刚刚投入小规模生产，其作用和不良反应尚未可知。

　　第6类糖异生作用抑制剂(gluconeogenesis inhibitor)也在实验和小剂量临床试用阶段。